BMS Ipilimumab Yervoy comprimidos de 50mg/10mL Câncer colorretal, carcinoma de células renais, melanoma, carcinoma hepatocelular, cancro do pulmão de células não pequenas, mesotelioma pleural maligno para estágio 1 2 3 do câncer

[Nome da droga]

Nome genérico: Ipilimumab injectável

Nome comercial: YERVOY®/YERVOY®

Nome em inglês: Ipilimumab Injection

Pinyin chinês: Yipimu Dankang Zhusheye

[Indicações]

Mesotelioma pleural maligno (MPM)

Este medicamento em associação com nivolumab está indicado em doentes adultos com mesotelioma pleural maligno não epitelioide não ressecável, inexperiente em tratamento.

Esta indicação recebeu aprovação condicional com base na análise de indivíduos com mesotelioma pleural maligno não epitelioide no estudo clínico CheckMate 743.A plena aprovação desta indicação dependerá de ensaios clínicos subsequentes para confirmar o benefício clínico deste produto na população chinesa (ver [Ensaios clínicos]).

[Dose]

Este medicamento é combinado com nivolumab no tratamento do mesotelioma pleural maligno

A dose recomendada deste medicamento é de 1 mg/ kg, uma vez a cada 6 semanas, em perfusão intravenosa de 30 minutos, em combinação com 360 mg de nivolumab, uma vez a cada 3 semanas, ou em combinação com 3 mg/ kg de nivolumab,Infusão intravenosa durante 30 minutos uma vez a cada 2 semanas até ocorrer progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou até 24 meses em doentes sem progressão da doença.

▼ Quadro 1: Doses e tempos de perfusão recomendados de terapia combinada de ipilimumab e nivolumab

Indicações Dosagem e tempo de perfusão recomendados
mesotelioma pleural maligno Ipilimumab 1 mg/ kg, uma vez a cada 6 semanas, infundido intravenosamente durante 30 minutos
Nivolumabe

360 mg, uma vez a cada 3 semanas, infundido por via intravenosa durante 30 minutos ou

3 mg/ kg, uma vez a cada 2 semanas, perfuso intravenosamente durante 30 minutos

Foram observadas reacções atípicas (como aumento temporário do tumor ou aparecimento de novas pequenas lesões durante os primeiros meses, seguidas de encolhimento do tumor).Para doentes clinicamente estáveis e com indícios preliminares de progressão da doença, recomenda- se continuar o tratamento com este medicamento em associação com nivolumab até que a progressão da doença seja confirmada.

Os testes de função hepática (LFT) e os testes de função da tireóide devem ser avaliados no início e antes de cada dose deste medicamento.quaisquer sinais ou sintomas de reacções adversas relacionadas com o sistema imunitário (incluindo diarreia e colite) devem ser avaliados durante o tratamento com este medicamento.

Interromper permanentemente a terapêutica com ipilimumab ou suspender a administração

A gestão das reacções adversas relacionadas com o sistema imunitário pode exigir a suspensão da dose ou a interrupção permanente da terapia com ipilimumab e a administração de corticosteróides sistémicos em altas doses.Em alguns casosNão são recomendados aumentos ou diminuições da dose.Pode ser necessária uma suspensão ou descontinuação da dose com base na segurança e na tolerabilidade individual do doente..

Guidelines for permanently discontinuing or suspending treatment with ipilimumab in combination with nivolumab or during the second phase after combination therapy ( nivolumab monotherapy) are described in Table 2 .

Quadro 2: Modificações do tratamento recomendadas para a terapia combinada com nivolumab ou na segunda fase após a terapia combinada (monoterapia com nivolumab)

Reações adversas relacionadas com o sistema imunológico Gravidade Plano de modificação do tratamento
pneumonia relacionada com o sistema imunológico pneumonia grau 2 Reter a medicação até que os sintomas desapareçam, as anomalias de imagem melhorem e a terapia com corticosteróides seja concluída
Pneumonia de grau 3 ou 4 incapacitante permanente
colite relacionada com o sistema imunitário Diarreia ou colite de grau 2 Reter a medicação até que os sintomas desapareçam e a terapêutica com corticosteróides (se necessário) tenha terminado
Diarreia ou colite de grau 3 ou 4 incapacitados permanentemente
hepatite relacionada com o sistema imunitário Aumento de grau 2 da aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT),ou bilirrubina total Reter a medicação até que os valores laboratoriais retornem aos valores iniciais e a terapia com corticosteróides (se necessário) tenha terminado.
Elevação de grau 3 ou 4 da AST, ALT ou bilirrubina total permanentemente incapacitada
Nefrite e disfunção renal relacionadas com o sistema imunológico Aumento da creatinina de grau 2 ou 3 Reter a medicação até que a creatinina volte aos valores iniciais e a terapia com corticosteróides seja interrompida
Grau 4 de elevação da creatinina permanentemente incapacitado
doenças endócrinas relacionadas com o sistema imunitário

Hipotiroidismo sintomático de grau 2 ou 3, hipertireoidismo, hipofisite

Insuficiência adrenal de grau 2

Reter a medicação até que os sintomas desapareçam e a terapia com corticosteróides (se necessário para tratar os sintomas inflamatórios agudos) seja concluída.
Diabetes de estágio 3 Quando se submete a terapia de reposição hormonal, o tratamento deve ser continuado enquanto não houver sintomas.

Hipotiroidismo de grau 4

Hipertireoidismo grau 4

Hipofisite de grau 4

Insuficiência adrenal de grau 3 ou 4

Diabetes do estágio 4

incapacitados permanentemente
Reacções adversas cutâneas relacionadas com o sistema imunitário Erupção cutânea de grau 3 Reter a medicação até que os sintomas desapareçam e a terapia com corticosteróides seja concluída
Erupção cutânea de grau 4 Interromper permanentemente o tratamento
Síndrome de Stevens Johnson (SJS) ou necrólise epidermal tóxica (TEN) permanentemente incapacitada
Miocardite relacionada com o sistema imunitário Miocardite de grau 2 Reter a medicação até que os sintomas desapareçam e a terapia com corticosteróides seja concluída
Miocardite de grau 3 ou 4 com incapacidade permanente
Outras reacções adversas relacionadas com o sistema imunitário Nível 3 (primeira ocorrência) Suspensão da medicação

Grau 4 ou grau 3 recorrente; resposta persistente de grau 2 ou 3 apesar da modificação do tratamento;

A dose de corticosteróides não pode ser reduzida para 10 mg de prednisona por dia ou equivalente.

incapacitados permanentemente

Nota: A classificação da toxicidade foi determinada de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Avaliação de Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer, versão 4.0 (NCI-CTCAE v4).

a Para obter recomendações sobre a utilização da terapia de reposição hormonal, consulte [Precauções].

b Para os doentes que já tiveram miocardite relacionada com o sistema imunitário, a segurança da re- administração deste medicamento em associação com nivolumab não foi determinada.

A terapêutica combinada com este medicamento e nivolumab deve ser permanentemente interrompida nas seguintes situações:

Reações adversas de grau 4 ou de grau 3 recorrentes;

Reações adversas de grau 2 ou 3 que persistem apesar das modificações do tratamento.

Quando este medicamento é co- administrado com nivolumab, se um dos medicamentos for suspenso, o outro medicamento deve ser suspenso ao mesmo tempo.A terapia combinada ou a monoterapia com nivolumab devem ser reiniciadas com base na avaliação individual do doente..

Grupos especiais

População pediátrica: a segurança e eficácia deste produto na população pediátrica não foram estabelecidas.

População geriátrica: não foram notificadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre doentes idosos (≥ 65 anos) e doentes mais jovens (< 65 anos).

Insuficiência renal: a segurança e eficácia deste medicamento não foram estudadas em doentes com insuficiência renal.Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal leve a moderada.

Insuficiência hepática: a segurança e eficácia de ipilimumab não foram estudadas em doentes com insuficiência hepática.Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático leve.Este medicamento deve ser utilizado com cautela em doentes com níveis de transaminase basal ≥ 5 vezes a ULN ou níveis de bilirrubina > 3 vezes a ULN.

Método de dosagem

Este medicamento destina- se apenas a injecção intravenosa, sendo o tempo de perfusão recomendado 30 minutos.

Este medicamento pode ser utilizado para perfusão intravenosa sem diluição ou pode ser diluído com solução injectável de cloreto de sódio (9 mg/ ml, 0, 9%) ou solução injectável de glicose (50 mg/ ml,5%) para uma concentração de 1 a 4 mg/ ml para perfusão..

Este medicamento não deve ser administrado por injecção intravenosa ou por injecção intravenosa rápida única.

Quando utilizado em associação com nivolumab, o nivolumab deve ser infundido primeiro, seguido da perfusão de nivolumab no mesmo dia.

[Reacções adversas]

Mesotelioma pleural maligno (MPM)

No conjunto de dados de ipilimumab 1 mg/ kg mais nivolumab 3 mg/ kg em MPM (n = 300, acompanhamento mínimo 17, 4 meses), as reacções adversas mais frequentes (≥ 10%) foram erupção cutânea (25%), fadiga (22%), diarreia (21%),prurido (16%)A maioria das reacções adversas foram leves a moderadas (1 nível ou nível 2).

▼ Este produto 1 mg/ kg em combinação com nivolumab 3 mg/ kg para o tratamento da MPM*

Doenças do sangue e do sistema linfático desconhecidas Linfohistiocitose hemofagótica
Doenças do sistema imunitário frequentes Reações relacionadas com a perfusão, reacções de hipersensibilidade
Rejeição de órgãos sólidos do transplante
Doenças do sistema endócrino Muito frequentes Hipotiroidismo
Hipertireoidismo, insuficiência adrenal, hipofisite, hipopituitarismo
ocasionalmente ter Tireoidite
Doenças metabólicas e nutricionais comuns diminuição do apetite
Doenças do sistema hepático- biliar hepatite comum
Várias doenças neurológicas encontram ocasionalmente encefalite
doença cardíaca ocasionalmente encontram- se miocardite
Doenças respiratórias, torácicas e mediastinais pneumonia comum
Doenças do sistema gastrointestinal Muito frequentes Diarreia, náuseas
comum Constipação, colite, pancreatite
Doenças da pele e dos tecidos subcutâneos Muito frequentes Rashb, coceira
Doenças musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo comuns Dor musculoesquelética, artrite
ocasionalmente sofrer miosite
Doenças renais e do sistema urinário lesões renais agudas comuns
ocasionalmente Insuficiência renal
Doenças sistémicas e várias reacções no local de administração Muito frequentes
Diversas inspecções Muito frequentes Aumento da AST, aumento da ALT, aumento da fosfatase alcalina, aumento da lipase, aumento da amilase, aumento da creatinina, hiperglicemia, linfopenia, anemia, hipercalcemiahipocalcemiaHiperpotassemia, hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia
frequentes Aumento da bilirrubina total, hipoglicemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, hipernatremia, hipermagnesemia

O termo " frequência laboratorial " reflete a proporção de doentes cujos resultados dos testes laboratoriais se agravaram em relação ao valor basal.

A erupção é um termo geral que inclui erupção maculopapular, erupção eritematosa, erupção prútica, erupção folicular, erupção macular, erupção morbilliforme, pápula, erupção pústula, erupção papulosquâmica, erupção vesicular,erupção cutânea generalizada, erupção exfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite atópica, dermatite atópica, dermatite bulosa, dermatite exfoliativa, dermatite psoriática,erupção de drogas e penfigoide.

A dor musculoesquelética é um termo genérico que inclui dor nas costas, dor nos ossos, dor no peito, desconforto musculoesquelético, mialgia, dor no pescoço, dor nas extremidades e dor na coluna vertebral.

Reacções do sistema gastrointestinal relacionadas com o sistema imunitário

Este medicamento está associado a reacções graves do sistema gastrointestinal relacionadas com o sistema imunitário.Foi notificada morte devido a perfuração gastrointestinal em < 1% dos doentes tratados com ipilimumab 3 mg/ kg em associação com gp100.

Foram notificadas diarreia e colite (de qualquer gravidade) em 27% e 8% dos doentes, respectivamente, no grupo de monoterapia com ipilimumabe 3 mg/ kg.A incidência de diarreia grave (grau 3 ou 4) e colite grave (grau 3 ou 4) foi de 5%O tempo médio entre o início do tratamento e o desenvolvimento de reacções gastrointestinais graves ou fatais (grau 3- 5) relacionadas com o sistema imunitário foi de 8 semanas (intervalo de 5 a 13 semanas).De acordo com as orientações de gestão do protocolo, a maioria dos casos (90%) apresentou resposta (definida como redução para leve [Grad 1] ou melhor ou para o nível basal), com um tempo médio entre o início e a resposta de 4 semanas (intervalo 0, 6 - 22 semanas).Em ensaios clínicos, a colite relacionada com o sistema imunitário tem sido associada a sinais de inflamação da mucosa (com ou sem ulceração) e infiltração de linfócitos e neutrófilos.

colite relacionada com o sistema imunológico

A incidência de diarreia ou colite foi de 22, 0% (66/300) dos doentes com MPM tratados com nivolumab 1 mg/ kg em associação com nivolumab 3 mg/ kg. A incidência de eventos de grau 2 e grau 3 foi de 7.3% (22/300) eA remissão ocorreu em 62 doentes (93, 9%) e a remissão foi de 3, 1 semanas (range: 0, 1 a 100, 0+).

pneumonia relacionada com o sistema imunológico

A incidência de pneumonia, incluindo doença pulmonar intersticial, foi de 6, 7% (20/300) em doentes com MPM que receberam nivolumab 1 mg/ kg em associação com nivolumab 3 mg/ kg.A incidência de acontecimentos de grau 2 e 3 foi0, 3% (16/300) e 0, 7% (2/300), respectivamente. o tempo médio até ao início foi de 1,8 meses (intervalo: 0, 3 a 20, 8). 16 doentes (80%) apresentaram remissão, com um tempo médio até à remissão de 6, 1 semanas (intervalo: 1.1-113.1+).

toxicidade hepática relacionada com o sistema imunológico

Foi notificada insuficiência hepática fatal em < 1% dos doentes tratados com ipilimumab 3 mg/ kg em monoterapia.

Foram notificados elevações de AST e ALT (qualquer gravidade) em 1% e 2% dos doentes, respectivamente.O tempo entre o início do tratamento e o aparecimento de toxicidade hepática relacionada com o sistema imunitário, moderada a grave ou fatal (grau 2- 5), variou de 3 a 9 semanas.De acordo com as orientações de gestão especificadas no protocolo, o tempo entre o início e a resolução variou de 0, 7 a 2 semanas.Biopsias hepáticas de doentes com hepatotoxicidade relacionada com o sistema imunitário mostraram evidências de inflamação aguda (neutrófilos), linfócitos e macrófagos).

Immune-related hepatotoxicity occurred more frequently in patients who received higher than recommended doses of dacarbazine in combination with dacarbazine than in patients who received dacarbazine at 3 mg/kg as monotherapy.

A incidência de testes de função hepática anormais foi de 12, 0% (36/300) dos doentes com MPM tratados com nivolumab 1 mg/ kg em associação com nivolumab 3 mg/ kg.e 4 eventos foram 1A remissão ocorreu em 31 doentes (86, 1%) e o tempo médio até à remissão foi de 4.1 semana (intervalo): 1,0-78,3+).

Reações adversas da pele relacionadas com o sistema imunitário

Este medicamento tem sido associado a reacções adversas cutâneas graves que podem estar relacionadas com o sistema imunitário.Foram notificadas necrólises epidermais tóxicas fatais (incluindo SJS) em < 1% dos doentes tratados com este medicamento em associação com gp100 (ver Farmacologia e Toxicologia)Reacções farmacológicas com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) foram relatadas muito raramente durante os ensaios clínicos e após a colocação no mercado de ipilimumab.Foram notificados casos ocasionais de penfigoide durante a utilização após a colocação no mercado..

Foram notificadas erupções cutâneas e prurido (de qualquer gravidade) em 26% dos doentes no grupo de monoterapia de 3 mg/ kg, respectivamente.A erupção cutânea e a prurido induzidas por ipilimumab são, na sua maioria, leves (Grado 1) ou moderadas (Grado 2)O tempo médio entre o início do tratamento e o desenvolvimento de reacções adversas cutâneas moderadas a graves ou fatais (grau 2- 5) foi de 3 semanas (intervalo 0.9-16)A maioria dos casos (87%) obteve resposta de acordo com as orientações de gestão do protocolo, com um tempo médio de início a resposta de 5 semanas (intervalo de 0, 6 a 29 semanas).

A incidência de erupções cutâneas foi de 36, 0% (108/300) dos doentes com MPM tratados com nivolumab 1 mg/ kg em associação com nivolumab 3 mg/ kg.0% (9/300), respectivamente. O tempo médio até ao início foi de 1,6 meses (intervalo: 0, 0 a 2, 3). Setenta e um doentes (66, 4%) apresentaram remissão, e o tempo médio até à remissão foi de 12, 1 semanas (intervalo: 0, 4 a 14, 4+).

respostas do sistema nervoso relacionadas com o sistema imunitário

Este medicamento está associado a reacções neurológicas graves relacionadas com o sistema imunitário.Foi notificada síndrome de Guillain- Barre fatal em < 1% dos doentes tratados com 3 mg/ kg deste medicamento em associação com gp100Os sintomas semelhantes a miastenia gravis também foram notificados em < 1% dos doentes tratados com ipilimumab em altas doses em ensaios clínicos.

Nefrite e disfunção renal relacionadas com o sistema imunológico

A insuficiência renal ocorreu em 5, 0% (15/300) dos doentes com MPM tratados com nivolumab 1 mg/ kg em associação com nivolumab 3 mg/ kg.3% (4/300)Doze doentes (80, 0%) apresentaram remissão, e o tempo médio até à remissão foi de 6, 1 semanas (intervalo: 0, 9-126, 4+).

doenças endócrinas relacionadas com o sistema imunitário

Hipopituitarismo (de qualquer gravidade) ocorreu em 4% dos doentes no grupo de monoterapia de 3 mg/ kg. Insuficiência adrenal, hipertireoidismo e hipotireoidismo (de qualquer gravidade) ocorreram em 2% dos doentes.A frequência de hipopituitarismo grave (grau 3 ou 4) é de 3%Não foram notificados casos de insuficiência adrenal grave ou muito grave (grau 3 ou 4), hipertireoidismo ou hipotireoidismo.O tempo até ao aparecimento de distúrbios endócrinos relacionados com o sistema imunitário moderados a muito graves (grau 2- 4) variou de 7 a quase 20 semanas a partir do início do tratamento.Os distúrbios endócrinos relacionados com a imunidade observados em ensaios clínicos são frequentemente tratados com terapia de reposição hormonal.

A doença da tireóide ocorreu em 14% (43/300) dos doentes com MPM tratados com nivolumab 1 mg/ kg em associação com nivolumab 3 mg/ kg. A incidência de doença da tireóide de grau 2 e grau 3 foi de 9.3% (28/300) e 1A incidência de acontecimentos de grau 2 foi de 1, 3% (4/300). A incidência de hipopituitarismo de grau 2 e 3 foi de 1, 0% (3/300) e 1.0% (3/300)A incidência de insuficiência adrenal de grau 2 e grau 3 foi de 1, 7% (5/300) e 0, 3% (1/300), respectivamente.O tempo médio até ao início da endocrinopatia foi de 2O tempo até ao início da remissão variou de 0, 3 a 144, 1+ semanas.

reacção à perfusão

Em doentes com MPM que receberam nivolumab 1 mg/ kg em associação com nivolumab 3 mg/ kg, a incidência de reacções de hipersensibilidade/ reacções infusórias foi de 12% (36/300); 5,0% (15/300) e 1.3% (4/300) dos doentes relataram casos de grau 2 e 3, respectivamente.

Anormalidades laboratoriais na terapia combinada com nivolumab

Entre os doentes com MPM que receberam nivolumab 1 mg/ kg em associação com nivolumab 3 mg/ kg,A proporção de doentes com agravamento da linha de base para anormalidades laboratoriais de grau 3 ou 4 foi a seguinte:A redução dos linfócitos foi de 8, 4%, dos neutrófilos de 1, 3%, da fosfatase alcalina de 3, 1%, da AST e da ALT de 7, 1%,e bilirrubina total aumentou em 1.7%. , aumento da creatinina de 0, 3%, hiperglicemia de 2, 8%, aumento da amilase de 5, 4%, aumento da lipase de 12, 8%, hipernatremia de 0, 7%, hiponatremia de 8, 1%, hipercalcemia de 4, 1%, doença de hipokalemia de 2, 0%, e hipocalcemia de 0.3%.

Imunogenicidade - Dados globais de doentes

Os anticorpos anti- fármacos contra o ipilimumab desenvolveram- se em menos de 2% dos doentes com melanoma avançado tratados com ipilimumab nos ensaios clínicos de Fase 2 e 3.Estes doentes não apresentaram hipersensibilidade ou anafilaxia relacionadas com a perfusão ou peri- perfusão.No geral, não foi observada uma correlação clara entre a produção de anticorpos e efeitos adversos.

A incidência de anticorpos anti- fármacos contra o ipilimumab foi de 13, 7% nos doentes tratados com ipilimumab em associação com nivolumab que puderam ser avaliados para anticorpos anti- fármacos contra o ipilimumab.A incidência de anticorpos neutralizantes contra o ipilimumab foi de 00, 4%. Em doentes avaliáveis para a presença de anticorpos anti- nivolumab,Nivolumab 3 mg/ kg a cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/ kg a cada 6 semanasA incidência de anticorpos neutralizantes contra nivolumab foi de 0, 7% quando nivolumab 3 mg/ kg a cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/ kg a cada 6 semanas foram administrados.

Quando o ipilimumab foi utilizado em combinação com nivolumab,A depuração do ipilimumab manteve- se inalterada na presença de anticorpos anti- ipilimumab e não houve indícios de alteração do seu perfil de toxicidade..

Imunogenicidade - Dados de doentes chineses

Nos estudos chineses CA184247 e CA184248, entre os doentes que poderiam ser avaliados para anticorpos anti- fármacos (23 doentes no estudo CA184247 e 121 doentes no estudo CA184248),1 e 10 doentes (10% e 80, 3%) receberam ipilimumab, respectivamente 3 mg/ kg a cada 3 semanas e 2 (15, 4%) indivíduos que receberam 10 mg/ kg a cada 3 semanas tiveram resultados positivos.Nenhum doente foi encontrado positivo para anticorpos anti- ipilimumab neutralizantes..

No estudo chinês CA209672, entre doentes chineses tratados com nivolumab mais ipilimumab, 25 doentes foram avaliáveis quanto à presença de anticorpos anti- fármacos para nivolumab e ipilimumab.Três doentes (12%) desenvolveram anticorpos positivos contra o nivolumab durante o tratamento., e 1 doente desenvolveu anticorpos positivos anti- nivolumab neutralizantes.Nenhum doente desenvolveu anticorpos positivos contra o ipilimumab ou anticorpos neutralizantes contra o ipilimumab durante o tratamento..

Nenhum doente com anticorpos anti- fármacos apresentou reacções alérgicas ou relacionadas com a perfusão.

[Armazém]

Armazenar em frigorífico (2°C - 8°C).

Não congelar.

Conservar na embalagem original, longe da luz.

Não aberta

36 meses

Após a abertura

De acordo com o ponto de vista microbiológico, uma vez aberto o medicamento deve ser infundido ou diluído para perfusão imediatamente.Demonstrou-se que as soluções não diluídas ou diluídas (1-4 mg/ml) permanecem quimicamente e fisicamente estáveis no momento da utilização durante 24 horas a 25°C e 2°C-8°C.Se não for para utilização imediata, as soluções para perfusão (não diluídas ou diluídas) podem ser conservadas na geladeira (2°C - 8°C) ou à temperatura ambiente (20°C - 25°C) durante até 24 horas.